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胃がん 診断

胃がん診断

はより成熟した細胞形態をとる。急性白血病はリンパ芽球性(ALL)と骨髄性(AML)に分類され,FAB分類(表138-1参照)や遺伝子表現型(表138-2参照)にしたがって形態学的および細胞化学的所見からさらに細かく分類される。B細胞やT細胞および骨髄系抗原に特異的なモノクローナル抗体は,フローサイトメトリーによってALLAMLを分類するのに役に立ち,治療にとって重要である
はリンパ性(CLL)または骨髄性(CML)と表される。ALLAMLCLLCMLの概括的な特徴は表138-3に示してある。
通常,急速に進行する型の白血病で,正常の骨髄が造血幹細胞の悪性転化から生じたクローン性の芽球で置き換わることを特徴とする。
急性白血病には急性リンパ芽球性白血病(ALL)と急性骨髄性白血病(AML)がある。
白血病細胞は骨髄中に蓄積し,正常な造血細胞を置換し,肝臓,脾臓,リンパ節,中枢神経系,腎臓,性腺へと広がる。細胞が血液由来なので,あらゆる臓器や部位に浸潤する。ALLはしばしば中枢神経系に浸潤し,急性単芽球性白血病は歯肉に浸潤し,AMLはあらゆる部位に局所的に集積する(顆粒球肉腫や緑色腫)。白血病浸潤は,中枢神経系や骨髄を除く臓器の機能を通常はほとんど損わずに,未分化円形細胞の広がりとして現れる。髄膜浸潤により頭蓋内圧が上がり,乳頭浮腫や脳神経麻痺を伴う。骨髄中の正常造血の置換を伴う骨髄浸潤により,貧血,血小板減少症,顆粒球減少症が起こる。 は進行性の骨髄不全を示すが,AMLの明確な診断には芽球数が不十分である(30%未満);4060%の症例がAMLに進展する。急性白血病症状と徴候
 症状は通常,非特異的で(例,疲労,発熱,倦怠感,体重減少)正常造血の障害を反映する。発熱は原因不明であることが多いが,顆粒球減少症によって明白な,しばしば重症の細菌感染が生じる。出血は通常点状出血と粘膜出血(例,鼻出血)を伴う易傷性,または月経不順によって示される。血尿や胃腸管出血はまれである。初期に中枢神経系が侵されること(頭痛,嘔吐,被刺激性亢進を生じる)はまれである。特にALLでは,ときおり骨や関節の痛みが生じることもある。 臨床検査所見と診断
 貧血と血小板減少はかなりよくみられる(7590%)。白血球数は減少することもあれば,正常あるいは増加していることもある。白血球数が著しく減少していなければ,通常血液塗抹標本で芽球が見つかる。通常は血液塗抹標本から診断できるが,常に骨髄検査を行うべきである。ときどき骨髄穿刺による検体が低形成であることもあり,針生検が必要とされる。重症の汎血球減少症の鑑別診断においては,再生不良性貧血,感染性単核球増加症,ビタミンB12欠乏,葉酸欠乏を考慮に入れなくてはならない。
 ALLの芽球は組織化学検査,および細胞遺伝学,免疫表現型,分子生物学などの検査によってAMLの芽球と識別すべきである。通常の染色による塗抹標本に加えて,ターミナルトランスフェラーゼ,ミエロペルオキシダーゼ染色,ズダン・ブラックB染色,特異的および非特異的エステラーゼ組織化学染色がしばしば有用である。 予後と治療
 ALLAML両疾患の,特に若年の患者における現実的な目標は治癒である。核型による下位分類は予後を明確にするのに有用である(表138-4参照)。
 最初の目標は完全寛解で,異常臨床所見の解消,正常血球数回復,骨髄造血正常,骨髄中芽球5%未満,白血病性クローンの消失である。特異的治療法の継続的改善がなされている(後述「急性リンパ芽球性白血病」と「急性骨髄性白血病」参照)。治療計画と臨床状況は複雑に関連しているので,経験のある治療チームが要求される。可能なときはいつでも,特に危険な段階(例,寛解導入)の間は専門の医療センターで患者を治療すべきである。
 支持療法:支持療法は,特にAMLの患者に重要であるが,一流の血液バンク,薬剤部,検査室と看護サービスを必要とする。通常血小板減少の結果である出血は,一般的に血小板投与に反応する。貧血(86%未満)は濃厚赤血球輸血で治療するが,大量出血による貧血の場合は,全血容量を回復させるために全血輸血が必要である。
 好中球の減少した免疫抑制患者では,感染は重症となる。臨床的に感染の証拠がないときでも,細菌性敗血症が起こる可能性があるので,好中球数500/μL未満の患者では,グラム陽性微生物に対する適用を含む広域殺菌性抗生物質療法(例,セフタジジム,プリマキシン)を始めるべきである。同様に,好中球減少患者の発熱には,適当な検査と培養を行った後すぐに抗生物質併用療法をするべきである。真菌感染の頻度は増加しており,診断は難しい。抗真菌薬による経験的治療は,抗生物質療法が4872時間で効果がみられなかった場合に適応がある。不応性肺炎の患者ではニューモシスチス-カリニやウイルス感染の可能性を疑い,気管支鏡検査や気管支肺胞洗浄によって確認し,適切に治療すべきである。しばしば顆粒球輸血と併用する,トリメトプリム-スルファメトキサゾール(TMP-SMX),アムホテリシン,アシクロビルによる経験的治療がしばしば必要である。顆粒球輸血はグラム陰性敗血症のある好中球減少症の患者に有用だが,予防投与としての効果は立証されていない。薬物誘発性の免疫抑制状態にある患者で日和見感染のリスクを有する場合は,ニューモシスチス-カリニ肺炎を予防するためにTMP-SMXを投与すべきである。
 白血病細胞が急速に破壊される初期治療期の患者における高尿酸血症,高リン酸血症,高カリウム血症は,補液や尿のアルカリ化や電解質モニタリングによく注意することによって予防できる。高尿酸血症は,キサンチンから尿酸への転換を抑制するためにアロプリノール(キサンチン酸化酵素阻害剤)を化学療法開始前に与えることにより,最小限に抑えられる。
 ALLAMLの治療の基本的原則は同様だが,薬物投与方法は異なる。急性リンパ芽球性白血病
(急性リンパ性白血病)
 ALLは小児に最も一般的な悪性腫瘍であり,発病のピークは35歳である。思春期にも起こり,成人に2番目の小さなピークがある。
 予後良好因子には,年齢37歳,白血球数25,000/μL未満,FABL1形態(表138-4参照),白血球細胞核型で染色体数50以上および t1221),診断時に中枢神経系病変がないことが含まれる。予後不良因子には,白血球細胞核型で染色体数は正常だが形態が異常である(偽性2倍体),高年齢の成人,B細胞免疫表現型で細胞表面や細胞質内免疫グロブリン陽性などが含まれる。
 危険因子に関係なく,初回寛解の可能性は小児で95%以上,成人で7090%である。小児の3分の2は再発することなく継続的に5年無病生存し,治癒すると思われる。治療の危険性と毒性が高くなるよりも,治療がうまくいかずに死にいたる危険性が高くなる方が重大であるので,大部分の研究プロトコルでは危険因子の少ない患者にもより強力な治療を選択する。
 いくつかのプロトコルは,初期に強力な併用化学療法を導入することを強調している。連日経口プレドニゾンと毎週のビンクリスチン静注にアントラサイクリンかアスパラギナーゼのどちらかを加えることにより,寛解へ導入できる。初期治療に導入される他の薬物やその組み合わせは,シタラビンとエトポシド,およびシクロホスファミドである。一部のプロトコルでは,メトトレキサート中等量または大量静注がロイコボリンで解毒しながら投与される。薬物の組み合わせと投与量は,危険因子が存在すれば変更される。白血病性浸潤の重要な場所は,髄膜であり(176章の「亜急性および慢性髄膜炎」参照),予防と治療には,メトトレキサート,シトシン-アラビノシド,コルチコステロイド脳脊髄腔内大量投与がある。脳神経系または脳全体の放射線照射が必要であることもあり,ハイリスクの患者の中枢神経系病変には必須である(例,高白血球数,高血清LDHB細胞表現型)。
 大半のプロトコルにメトトレキサートやメルカトプリンによる維持療法が含まれる。治療は通常2.53年継続するが,初期段階での治療がより強力なプロトコルでは短くなる。2年半完全寛解を持続した患者の治療停止後の再発危険率は約20%で,通常1年以内に起こる。このように,治療中止の際に大半の患者は治癒している。
 再発は通常,骨髄に起こるが,中枢神経系や睾丸において単独に,または骨髄に併発して起こることもある。骨髄再発はゆゆしき事象である。小児の8090%の患者で再寛解を得ることができるが(成人では3040%),その後に続く寛解は短い傾向にある。しかし,遅い骨髄再発をした患者のごく少数は,2度目の長期無病寛解に入り治癒することもある。HLAの一致する兄弟がいれば,2度目の寛解中に多くの患者に骨髄移植(BMT)を行うことが勧められる(149章参照)。
 効果的な中枢神経系予防をした患者においても,中枢神経系白血病が再発の最初の徴候であることもある。治療にはメトトレキサートを(シタラビンまたはコルチコイドとともに,あるいはなしで)すべての徴候が消えるまで,週2回脊髄腔内に注射する。全身に芽球が広がる可能性があるので,大半のプロトコルでは,全身性再寛解導入化学療法を行う。連続脊髄腔内薬物投与や中枢神経系照射の役割は明らかにはなっていない。睾丸再発は,睾丸の無痛性の堅い腫大で臨床的に明らかなこともあれば,ルーチン生検でわかることもある。片側の睾丸再発の臨床的証拠があれば,外見上異常のな急性骨髄性白血病
(急性骨髄系白血病,急性骨髄球性白血病)
AML
の罹患率は年齢とともに高くなる;AMLは成人により多くみられる急性白血病である。AMLは化学療法と放射線照射に随伴することもある(続発性AML)。
最も重要な予後因子は年齢,先行する骨髄異形成期,続発性AML,白血病細胞核型(表138-4参照),白血球数,およびアウエル小体の存在である。FAB分類だけでは治療反応性を予測できない。寛解導入率は5085%である。50歳以上(特に65歳以上)の患者は寛解に到達することが少ない。寛解に到達しないのは,死亡あるいは感染に対する薬剤耐性,低形成期の出血による。
長期間の無病生存は2040%の患者でみられることが報告されており,骨髄移植を受けた若い患者では4050%と高くなる。続発性AMLを発症した患者は,予後が悪い。
初期の治療目標は寛解導入である。AMLに有効な薬物はより少ないので,AMLの治療はALLと大きく異なる。基本的な導入療法は,シタラビンの57日間の連続点滴静注である;ダウノルビシンまたはイダルビシンは,この間3日間静注で与えられる。6-チオグアニン,エトポシド,ビンクリスチン,プレドニゾンを含むプロトコルもあるが,これらがどれほど貢献しているかは不明である。AMLの治療は通常重大な骨髄抑制を引き起こし,しばしば骨髄が回復するまで長引く。この間には注意深い予防措置と支持療法が必須である(前述参照)。
急性前骨髄球性白血病APL)と他のAMLの症例では,初診時に汎発性血管内凝固症候群(DIC)が生じ,白血病細胞溶解によって凝固因子が放出されるにつれ悪化する。APLでは,DICは全トランス型レチノイン酸によって25日で治療され,ダウノルビシンやイダルビシンと併用すれば患者の8090%が寛解に達する。
多くのプロトコルでは寛解後も,同一あるいは他の薬物による一定期間の強化療法が含まれる;シタラビンの高用量療法は,特に60歳以下の患者の強化療法として行うと寛解率を改善させる。全身性白血病がうまくコントロールされるようになれば,中枢神経系白血病が合併症として頻発しなくなるので,中枢神経系白血病の予防は通常行われない。強化療法を受けたAMLの患者における維持療法の役割は立証されていない。髄膜外の部位における単独再発はあまりない。 いもう一方の睾丸の生検を行うべきである。治療は,睾丸の放射線照射であり,中枢神経系単独再発についていえば全身性再寛解導入療法である。慢性リンパ球性白血病
(慢性リンパ性白血病)
リンパ節やリンパ組織を侵す成熟した外観をもつリンパ球のクローン性増殖で,骨髄への進行性浸潤と末梢血での存在がみられる。病理
 リンパ球の蓄積はおそらく骨髄で始まり,リンパ節や他のリンパ組織に広がってゆく。脾腫が生じる。通常,疾患晩期で造血異常により貧血,好中球減少,血小板減少が生じ,免疫グロブリン産生が低下する。多くの患者が低γグロブリン血症と抗体産生異常を生じるが,それはときにサプレッサーT細胞活性の増加に関係があるように思われる。他の免疫調節異常は,免疫性溶血性貧血(通常クームズ試験陽性),血小板減少によって特徴づけられる自己免疫疾患を伴いやすいことである。二次性の悪性腫瘍の危険性はある程度高い。
 伝統的にCLLに対する記述は最も一般的な亜型(つまりB細胞型)に対するものであった。そして,その亜型は,ほぼ全ての症例を占めている。23%の症例ではT細胞のクローン性増殖があり,このグループにさえも亜型がある(例,汎血球減少を伴う大顆粒リンパ球)。それに加えて,他の白血病の型もCLLに分類されてきた:すなわち,前リンパ球性白血病,皮膚のT細胞リンパ腫の白血病期(すなわちセザリー症候群),有毛細胞白血病,白血性リンパ腫(すなわち悪性リンパ腫の進行した段階でみられる白血病性急性転化)である。典型的なCLLとこれらの亜型の識別は通常簡単である。 症例の75%が60歳以上で診断される。CLLは男性の方が女性より2倍多く罹患する。原因は不明だが,症例によっては家族性のこともある。CLLは日本と中国ではまれであり,日本人の米国移住者の間では増加していないようであるので,遺伝因子が示唆される。症状と徴候
 CLLの発症は通常徐々に起こり,最初はしばしば付随的な血液検査から,または無症状のリンパ節腫大の評価中に診断される。症状のある患者は通常非特異的な訴えを有する。それらは,疲労,食欲不振,体重減少,労作時の呼吸困難,および(脾腫や蝕知可能なリンパ節による)腹部膨満感である。初期所見には全身性リンパ節腫大と軽度から中等度の肝腫と脾腫がある。進行性となると,貧血による顔面蒼白を示すこともある。皮膚浸潤がT細胞CLL患者の特徴となることもある。細菌,ウイルス,真菌に対する易感染性は低γグロブリン血症と顆粒球減少症によって疾患後期に生じる。  検査所見と診断
 CLLの特徴は持続するリンパ球の絶対的増加(5000/μL以上)と骨髄中のリンパ球増加(30%以上)である。診断時には,まれに骨髄浸潤(症例の10%),脾腫,または免疫性溶血性貧血と免疫性血小板減少によって中等度の貧血と血小板減少が存在することもある。低γグロブリン血症を生じる患者もおり(症例の15%以下),ときには白血病細胞の表面にみられるものと同じ型の単クローン性血清免疫グロブリンのスパイクがみられる(症例の24%)。
 無症状の患者の場合,CLLは異常血球数で診断がなされる。その他には,前述のような非特異的症状が潜行性に始まり,全身のリンパ節腫大のある患者ではCLLを疑うべきである。全血球計算と骨髄穿刺で診断が確定する。ウイルス感染に関連のある反応性リンパ球増加症は,臨床像と血液塗抹標本上での異型リンパ球の存在によって区別できる。B細胞CLLの白血病細胞はB細胞マーカーとCD5CD23をともに示す。鑑別診断は免疫表現型によって容易になった。リンパ球性リンパ腫の白血病期では,CLLにみられるよりも大きい特徴的な切れ込みの入った核をもつ細胞が循環血中に存在する。セザリー症候群(すなわち,大脳様の核)や有毛細胞白血病(すなわち,細胞質突起)の細胞も十分特徴的である。
臨床的病期分類は,予後や治療法に役立つ。2つの一般的な病期分類は,主に血液学的変化に基づくRai分類と,病気の広がりに基づくBinet分類である(表138-5参照)。予後と治療
B
細胞CLLあるいはその合併症の患者の生存期間中央値は約10年である。病期0からII と診断された患者は治療なしで520年生きることもある。病期III あるいはIV の患者は診断後34年以内に死亡しやすい。進行して骨髄不全になると,通常生存年数は短い。CLL患者も二次性悪性腫瘍を起こしやすい。
CLL
は進行性であるが,何年も無症状の患者もいる;進行性が明白になり,症状が生じるまで治療は適応とならない。支持療法には,貧血に対する濃厚赤血球輸血,血小板減少に伴う出血に対する血小板輸血,細菌,真菌,ウイルス感染に対する抗生物質が含まれる。感染は通常,好中球減少や無
γグロブリン血症と関連する;そのため殺菌的抗生物質を使用すべきである。帯状疱疹がよくみられ通常皮膚分節まで侵される。通常アシクロビルと関連の抗ウイルス薬によく反応する。低γグロブリンで無反応性の感染症の患者に,また6カ月以内に2つ以上の重症感染症が生じた患者には予防のた
めに,γグロブリン点滴療法を考慮すべきである。
特異的療法には化学療法,コルチステロイド,放射線療法がある。治療が生存期間を延長することは証明されていない。過剰な治療は過少な治療より
危険である。
アルキル化剤,特にクロラムブシル単独またはコルチコステロイドとの併用による治療法が,長い間B細胞CLLの通常の治療法であった。し
かしながら,フルダラビンがより効果的である。生存期間を延長することは証明されていないが,他の治療よりも寛解は延長される。インターフェロンα(IFN-α)とデオキシコホルマイシン,および2-クロロデオキシアデノシンは有毛細胞白血病に非常に有効である。前リンパ球性白血病やリンパ性白血
病の患者は通常,多剤化学療法を必要とするが,しばしばわずかに反応するだけである。
免疫性溶血性貧血や血小板減少症はコルチコステロイド療法の適応である。プレドニゾン1mg/kg/日により,進行したCLL

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患者にときに著明で急速な改善がもたらされるが,反応はしばしば短い。代謝異常が生じたり,感染症の頻度と重症度が悪化するので,プレドニゾンを長く用いるときは注意が必要である。プレドニゾンをフルダラビンと併用するとニューモシスチス-カリニやリステリア感染の危険性を高める。

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局所照射がリンパ節腫大部位,肝や脾の病変に対し,一時的な症状軽減のために行われることがある。低線量での全身照射がときおり成功を収めている。 病因と発生病理
ウイルスは動物にいくつかの型の白血病を起こすが,人間における役割は不明である。2つのウイルスの関与だけが同定されている;(1DNAウイルスであるエプスタイン-バー

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ウイルスがバーキットリンパ腫に関連し(
139章参照),(2)ヒトT細胞白血病/リンパ腫ウイルスと称されるRNAレトロウイルスであるヒトT細胞リンパ好性ウイルスI 型が,ある種のT細胞白血病とリンパ腫に関連しており,これは日本人とカリブ人に最もよくみられる。電離放射線やある種の化学物質(例,ベンゼンや抗腫瘍薬)への暴露が,白血病に

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なるリスクの上昇に関係がある。ある種の遺伝子欠損(例,ダウン症候群,ファンコニ貧血)も,白血病の素因となる。

悪性腫瘍への転換は(2つ以上の段階を経て)たった一個の細胞に起こり,その後増殖しクローン性に拡大する。通常,悪性化は多能性幹細胞レベルで起こるが,ときにはより限

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定された分化能をもつ単能性幹細胞にかかわることもある。クローンは遺伝的に不安定な傾向にあり,多様性と表現型進化という特徴を示す。一般的に,白血病細胞は正常な骨髄細胞よりも長い細胞周期を有し増殖分画も小さいが,アポトーシス(計画された細胞死)が遅れるために蓄積する。


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白血病の臨床的および検査上の特徴は,正常の血球形成の抑制と臓器浸潤によって生じる。白血病細胞がつくる抑制因子や白血病細胞による骨髄腔の置換により,正常造血が抑制され,結果として貧血,血小板減少と顆粒球減少が起こる。臓器浸潤の結果,肝,脾,リンパ節が腫大し,ときには腎や性腺も腫大する。髄膜に浸潤すると,頭蓋内圧上昇に関連

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した臨床症状が出てくる(例,脳神経麻痺)。
分類

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白血病は本来,予測生存期間によって急性または慢性と称されてきたが,今では細胞の成熟度によって分類されている。急性白血病は未成熟な細胞が大部分を占める(通常芽球型);慢性白血病
   


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