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がん患者、その家族が知っておくべきこととは?
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胃がん 関連 図

胃がん関連図

には白血球の0.10.5%程度と少数しか存在せず、治療に必要な量を採取するのは困難であると考えられてきました。しかし、血液中から樹状細胞を大量に採取する技術が発達し、さらに樹状細胞を増殖、活性化させる培養方法も進歩したため、がんの治療に樹状細胞を使用できる環境が整ってきています。また、がん細胞に対して免疫反応を引き起こすがん特異的抗原なども明らかとなってきていて(項を参照してください)、これらの知識や技術を利用した樹状細胞療法が、最近の話題となっています。
患者さん本人から採取した樹状細胞を、体外でがん特異的抗原ペプチド、あるいは破壊したがん細胞とともに培養し、樹状細胞のがんに対する免疫誘導能力を増強します。その後に患者さんの体内に戻し、患者さんの体内でがんを攻撃するリンパ球を誘導し、がんを排除する免疫力を高めることを期待するものです。動物実験では悪性リンパ腫、悪性黒色腫、前立腺がん、大腸がん等でがんの発育を抑える効果や生存期間の延長等が報告されています。欧米をはじめとして、わが国でもヒトの悪性黒色腫、前立腺がん、悪性リンパ腫等で臨床試験がはじまっています。
樹状細胞の採取方法は、患者さん本人の血液から血液成分分離装置を用いて樹状細胞そのものを採取する方法と、まず未熟な細胞を採取し、それをサイトカインの一種であるGM-CSFIL-4TNF等を用いて樹状細胞へ分化させる方法とがあります。どちらの方法で採取した細胞がより有益であるかは、今のところ不明です。
この治療法は、免疫能力の保たれていると思われる患者さんが対象として想定されています。また、外科的な療法で病巣を除去した後の再発を予防する効果も期待され、従来の治療法と併用した臨床試験も検討されています。
[
効果、副作用、問題点]
樹状細胞療法は欧米でも前立腺がん、悪性リンパ腫、悪性黒色腫等で臨床試験がはじまったばかりです。一部の患者さんでがんの縮小を認めたとの報告がありますが、今のところその効果と副作用についての評価は定まっていません。また、患者さん自身に対して不利益な免疫反応を引き起こす可能性が指摘されています。
3.ワクチン療法
1)腫瘍細胞ワクチン
患者さんのがん細胞そのものを破壊したり、あるいは殖えないように処理してから本人に接種し、がんに対する特異的な免疫を誘導する治療法です。しかし、がん細胞のみではT細胞の活性化に必須である分子が存在しないので、がん特異的抗原に対する免疫反応の誘導が十分に行われない可能性があります。最近では、がん細胞に免疫反応に必要な補助分子などの遺伝子やサイトカインの遺伝子を導入し、治療に用いる試みが行われています(項を参照してください)。
2)がん特異的抗原ペプチドによる免疫療法患者さん本人の免疫ががんを排除できるかどうかは、長い間わかりませんでした。しかし、TIL中にがんを認識するキラーT細胞が存在することが明らかになり、続いて、このキラーT細胞が認識することのできるがん細胞に特異的な抗原のあることが明らかになりました。現在までに、数十種類のがん特異的抗原が見つかっていて、その遺伝子も明らかとなってきました。最近では、さらにがん特異的抗原の中でHLAに結合しやすいペプチドや、がん特異的抗原そのものを用いた新しい免疫療法が行われるようになってきました。先に述べたような樹状細胞を用いてがんに特異的なキラーT細胞を誘導する方法や、がん特異抗原あるいはそのペプチドを、免疫反応を増強させる補助物質(アジュバントと呼びます)とともに皮下に投与する治療法もあります。
[
効果]
主に、悪性黒色腫を対象にしています。がん特異的抗原による治療によって、肺にあった転移巣が消失した例や、IL-2の併用によってがんが消失した例等が報告されています。しかし、臨床的有用性に関する結論はまだ得られていない状況です。前立腺は精液を産生する臓器で男性の尿道を図のように取り囲んでいます。大きさはくるみ程度のものです。欧米で多い前立腺癌は最近日本でも50歳以上の中高年層で増加しています。
・症状・検査
 早期の段階では特に症状はありません。前立腺癌は血液検査(PSAと言われている項目です)、肛門から指を入れて診察する直腸診、肛門から指程度の太さの棒状の機械を入れて見る超音波検査でおおよその見当がつきます。上記3つの検査で前立腺癌が疑われた場合、数日の入院をしてもらい前立腺に針を刺し組織を抜き取り組織検査(前立腺針生検と言います)で癌であるか診断を確定します。
PSA
 前立腺癌は前立腺腫瘍マーカーである上記PSAの普及により早期のもので完全に治せる程度のものが見つけられるようになりました。人間ドック、健診などでも希望者には追加検査としてできるようになってきていますし、かかりつけの医院などでも検査可能と思いますので50歳になったら年に1PSAの血液検査を受けることをお勧めいたします。平成16年の当院でのPSAの数値による前立腺癌の見つかった割合は、4から10までの人は24%、10から20までの人は50%、20以上の人は81%とPSAの数値が高くなるにつれて癌である危険性も高くなっています。
・治 療
 前立腺癌の治療法は癌の進行状態、PSAの数値、前立腺針生検による癌組織の悪性度(グリソンスコアと言います)、患者様の年齢や他に重篤な病気を持っているかによって様々な治療法が考えられます。そのため担当の医師と癌の状態からどのような治療法が考えられるか聞き、それぞれの治療法の治療効果、治療の合併症や副作用を聞いた上で自分の持っている他の病気のことも考え最善の治療法を決めることが大切です。例えばPSA10未満でグリソンスコア(2から10に分けられ大きいほど悪性度が強い)6以下のような早期でおとなしい前立腺癌は1)手術による摘出、2)従来の放射線療法、3)前立腺に放射性物質を埋め込む小線源療法、4)ホルモン療法(男性ホルモンで癌は進行するためこれを抑える薬の治療)、5)厳重に経過を見ながら治療の時期を決める待機療法などが考えられます。平成16年の当院での上記条件の患者様の実際に選んだ治療法は、手術46%、従来の放射線療法23%、小線源療法23%、待機療法8%でした。皆さん十分に考え納得して治療を受けてもらっているため選ばれた治療法に満足されています。前立腺癌と医師から説明を受けたら当院へセカンドオピニオンとして治療に関しての情報を聞きに来られることをお勧めいたします。
早期前立腺癌に対する放射線治療成績は根治手術とほぼ同等であると認識されている。我が国においては、前立腺癌の罹患率は欧米に比べて低いが、低分化腺癌、進行癌のハイリスク例が多く、放射線治療は姑息的照射の意味合いが強かった。しかし、生活習慣の欧米化、PSAprostate specific antigen)検診の普及等により、早期の前立腺癌が増えてきており、我が国においても放射線治療は根治的治療手段のひとつとして認識されるようになってきた。 放射線治療の利点は、手術と比較して治療後のQOLが高いことである。手術では高率に性機能が障害され、性的活動期にある男性には大きな問題となる。また、手術後には程度の差はあるものの、多くの症例で尿失禁が認められる。一方、放射線治療の主な副作用は膀胱直腸障害であるが、総じて、放射線治療のほうがQOLを高く保つことができるとされている。 前立腺癌に対する放射線療法では、放射線外照射と小線源による組織内照射が行われているが、組織内照射では前立腺により大線量の投与が可能であり、周辺の正常組織への線量は抑えられることから、近年では組織内照射の症例数が急速に増加している。ヨード線源による低線量組織内照射(ヨウ素125密封小線源永久挿入療法) 米国では、前立腺癌に対する組織内照射は広く普及している。経直腸的超音波およびテンプレートを用い、前立腺内にヨードやパラジウムの小線源を永久刺入する方法が一般的で、優れた治療法として注目を集めている。最大の利点は、外照射に比べてより大量の線量を前立腺に照射できること、さらに約6〜7週間外来通院が必要な外照射と比較し、5日間〜7日間の入院のみで治療が終了することである。わが国では、イリジウム線源の一時的刺入による高線量率組織内照射法が行われてきたが、最近ヨード線源を前立腺内に永久的に挿入する低線量率組織内照射も可能となり、今後急速に普及するものと思われる。1回読んで理解できたなら、貴方は泌尿器科専門医です。2回読んで理解できたなら、貴方は一般の医師クラスの頭脳です。何回読んでも理解できなければ、貴方は常識人で、本当の意味での理路整然とした科学的な論理的な頭脳をお持ちの方です。教科書でも専門書でも、この「奇異性尿失禁」については、これ以上の詳細な解説はありません。「オシッコが出ないのにオシッコが漏れてしまう」現象をこの程度の解説で理解しろという方がどだい無理な話です。
神経因性膀胱や前立腺肥大症などに高度な排尿障害があるのは理解できます。排尿障害で出口が開かないのに、同じ出口からオシッコが通過して漏れる出るのです。まるでワープ航法です。「どこでもドア〜」があるようです。そこには何か手品のような仕掛けがきっとあるのです。その仕掛けが分からないままに、現実にそのような現象が起きるからと、医師がまる覚えしてしまったところに、臨床医学のいい加減さ・非科学性があるのです。なぜ突然、このような話をしたのかというと、今まで疑問であった「奇異性尿失禁」が、今日初めて、氷解したのです。ある患者さんの来院を機会に・・・。この患者さんは66歳男性です。
3
年も前から地元の市立病院で、「前立腺肥大症+慢性前立腺炎」の診断で治療を受けています。
症状は、110回の頻尿と寝てから3回の夜間頻尿です。
さらに尿失禁があります。トイレが間に合わなくて漏らしてしまう切迫性尿失禁と、無意識に漏れてしまう問題の奇異性尿失禁があります。
主治医は、前立腺肥大症+慢性前立腺炎の診断で、アビショット、ポラキス、八味地黄丸、ベシケアなどの薬を次々に換えて処方しますが、症状の改善をみません。知人が私のクリニックで治療して経過が良かったので、紹介されて本
日(527日)来院されました。
診察台に寝ていただいて腹部を観察すると、右腹直筋部が盛上がっています。やせた男性ですから目立つのです。オシッコを特に我慢している訳でもありません。腹壁ヘルニア?と思ったほどです。
超音波エコー検査を行なったのが、右の画像です。
黒い部分が尿です。白いラインが膀胱壁です。膀胱壁にキノコのような形態の物ががいくつも確認できます。何だと思われますか?
正体は「肉柱」です。
強い排尿障害の際に確認される膀胱平滑筋の肥大所見です。この患者さんの3D画像では、ご覧のように縦横に走る肉柱の走行が明確に確認できます。肉柱を確認した時には、強い排尿障害があると判断しなければなりません。
尿流量測定ウロフロメトリー検査を行なったのですが、16mlしか排尿できません。
患者さんは自覚していない慢性的な尿閉状態です。カテーテルを挿入して採尿したところ全部で670ml!です。結果、お腹はペッタンコです。腹壁ヘルニアではなかったのです。
この患者さんは、前立腺肥大症あるいは神経因性膀胱の慢性尿閉と診断されるのが、普通であれば妥当な診断でしょう。
膀胱と接している部分が「くさび形(側面像ではバナナ型・正面像ではV字)」に開いています。ちょうど前立腺部尿道です。排尿障害による尿閉状態であるのに膀胱出口が開いているのです。つまり膀胱括約筋が働
いていない状態です
から、尿を保持しているのは外尿道括約筋だけになります。
尿の保持は膀胱括約筋(内尿道括約筋)と外尿道括約筋の2つの筋肉が一丸となって頑張っていますから、1つの筋肉だけでは力は50%〜20%に激減するので、尿失禁があっても不思議ではありません。一方、宿主(患者さん)の免疫が、病原体と同じようにがん細胞を特異的に認識し、排除することができるのかどうかは不明でした。しかし1991年に、がん細胞に特異的な抗原が存在することが明らかになりし
た。それ以降、数十個のがん特異的抗原が同定されました。これらの発見により、がん細胞も病原体と同様に、宿主(患者さん)の免疫によって排除されることが明らかになってきました。これらの研究成果をもとにして、がんの樹状細胞を用いた細胞療法の項を参照が試みられるようになってきました。

T細胞が抗原提示細胞の存在下にがん抗原を認識し、がん細胞を殺すメカニズムを模式的に表したものが右の図です。
この他に、免疫担当細胞を活性化したり、それ自身でがん細胞を殺す作用のあるサイトカインを用いた治療法(項を参照してください)や、B細胞が産生する抗体を用いた治療法(項を参照してください)、免疫力を
賦活(ふかつ)するような薬物を用いた治療法(参照してください)等が行われています。また、最近の遺伝子工学技術の発達に伴い、抗がん活性を増強するような遺伝子をがん細胞に導入したり、サイトカイン遺伝子を免疫担当細胞に導入したりする「免疫遺伝子療法」も試みられています。

図中用語の説明
CD2
B7CD40CD40L等は、T細胞や樹状細胞などの抗原提示細胞の膜表面上にある補助刺激分子(項を参照してください)です。
IL-2R
は、T細胞などのリンパ球表面上にあるIL-2に対する受容体です。IL-2は、この受容体を通してリンパ球の増殖、活性化刺激を伝えます。
パーフォリンは、キラーT細胞やNK細胞などの細胞障害性リンパ球がつくるタンパク質です。これらのリンパ球ががん細胞などの標的細胞に接触するとリンパ球から放出され、標的細胞に穴が開き、標的細胞は破壊されます。
2.細胞免疫療法
1)非特異的免疫療法
(1)
リンフォカイン活性化キラー細胞(LAK)療法
インターロイキン2IL-2)は、1970年代にT細胞の増殖を促進する因子として見出されたサイトカイン(あるいはリンフォカイン)の一種です。IL-2は、T細胞のほかにも、がん細胞を殺傷する作用のあるナチュラルキラー(NK)細胞も活性化と増殖させる作用があります。1980年代前半に、患者さんのリンパ球を体外に取り出して高濃度のIL-2とともに培養すると、がん細胞をよく殺傷するようになることが報告されました。これをリンフォカイン活性化キラー細胞療法と名づけました。わが国でも、このLAK細胞を大量に培養し、増殖あるいは活性化させた後に生体内に戻す治療法がすでに試みられています。この方法は、一度リンパ球を体外に取り出し、培養増殖してから再び体内に戻すので、養子免疫療法とも呼ばれています。[効果、副作用、問題点]
LAK
細胞を維持するために、患者さんの体内にLAK細胞を戻すと同時に、大量のIL-2を静脈注射することが行われました。しかしその結果、血管壁から血液が漏れ出たり、発熱、悪寒(おかん)、震え等IL-2によると思われる副作用が多くみられました。またその後の検討で、LAK細胞はがん内部への集積性が悪いことが明らかになりました。ばくだいな経費と人手がかかることや、期待されたほどの効果が確認されなかったため、広く普及するには至りませんでした。しかし、手技が比較的煩雑(はんざつ)ではないので、高度先進医療の一環として続けている施設があります。このような反省から、対象症例を絞って他の薬剤や治療法と併用したり、がん内部への高い集積性を期待して、次項に述べるような腫瘍組織浸潤リンパ球(しゅようそしきしんじゅんりんぱきゅう:Tumor-infiltrating LymphocyteTIL)を用いた養子免疫療法へと引き継がれていきました。
(2)
腫瘍組織浸潤リンパ球(TIL)療法
がんに対する特異性を高める(がんだけにより強く作用させる)ために、末梢(まっしょう)の血液ではなく、がん組織そのものに集まっているリンパ球を採取します。それを、LAK療法と同じようにIL-2とと


胃がん関連図


もに数日間培養した後に、再び患者さんに投与する治療法です。
LAK療法と比べ、がん細胞をより特異的に認識して攻撃するのではないかと期待されました。実際の臨床での成績はまだはっきりしませんが、TILの中にはがんを特異的に攻撃するT細胞も実際に含まれていて、これらの細胞の利用が、後のがん特異的抗原の発見に結びついた側面もあります。手技が比較的煩雑ですが、高度先進医療の一環として続けてい


胃がん関連図


る施設があります。

[
効果、副作用]

胃がん関連図


Rosenberg
博士らは、悪性黒色腫20例中11例で有効であったと報告しています。乳がんの局所再発、がん性胸水、腹水の制御に有効であったとする報告や、肝細胞がん、大腸がん、非ホジキンリンパ腫に有効とする報告もみられます。副作用はLAK療法と同様です。


胃がん関連図

[
問題点]
手術で取り出したがん組織からリンパ球を回収する方法が煩雑であり、長期間培養することでがんへの集積性、抗腫瘍活性が低下してしまうことや、抗がん効果を逆に抑制してしまう細胞が出現するなどの問題


胃がん関連図

が指摘されています。有効性を改善するために、種々の工夫がなされています。
TIL細胞を患者さんのがん細胞と一緒に培養したり、抗がん剤と併用したり、あるいはある種の抗体(例えば、がん細胞とリンパ球を同時に認識できる双特異性抗体)と併用することによって、TIL細胞ががんにより強く集積するようにする方法が試みられています。また、サイトカイン遺伝子を導入する遺伝子治療との組み合わせも試みられ


胃がん関連図

ています。

2)樹状細胞(Dendritic CellDC)療法


胃がん関連図

抗原に特異的なT細胞が活性化してキラーT細胞になるためには、抗原提示細胞と呼ばれる細胞によって刺激される必要があります。抗原提示細胞は抗原をペプチドに分解して、
HLAクラスI、あるいはクラスIIに結合させて提示します。また、T細胞を活性させるのに必要な補助分子と呼ばれるものを発現しています。抗原提示細胞の中で、特に抗原を提示する能力が高い細胞は樹状細胞と呼ばれています。1個の樹状

胃がん関連図


細胞で数百から数千個のリンパ球の刺激が可能なことから、従来免疫療法で用いられてきたリンパ球よりも、むしろ樹状細胞を用いるのが効果的ではないかと考えられるようになっています。樹状細胞は生体内の臓器に広く存在しているものの、末梢血


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