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がん患者、その家族が知っておくべきこととは?
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胃がん ステージ 3

胃がんステージ3

  マントル細胞リンパ腫とサイクリンD1発現  血液細胞のうち抗体をつくる細胞はB細胞と呼ばれますが、それがリンパ節でがんになったものはB細胞リンパ腫といいます。B細胞リンパ腫はさらに細かく分けられますが、その理由は診断をはっきりさせることが、治療方法や、予後の判定にとても大切だからです。たとえば、マントル細胞リンパ腫とういうリンパ腫では、私たちが原因遺伝子BCL1の本態を明らかにしましたが、この遺伝子異常があると、現在の治療法ではほぼ6年くらいにほとんどの患者さんが死亡することを、病院遺伝子病理診断部、血液化学療法部との共同研究で明らかにしました。    bMALTリンパ腫とMALT1遺伝子異常  B細胞リンパ腫のなかで消化管などにできるMALTリンパ腫の原因遺伝子MALT1も発見しました。この遺伝子を発見するときに、いま話題になっているヒトゲノム計画の研究成果が大きな役割を果たしました。また、国際的な共同研究による成果でもあります。私たちが世界に先駆けてこの原因遺伝子を発見できた理由は、インターネットの発達のおかげでもあります。MALT1遺伝子のはたらきは世界中で調べられており、リンパ球の中で重要な役割を担っていることがわかってきました。私たちもが細胞の中で移動する特別なシステムがあることを報告しています。遺伝子は細胞を死ににくくする機能をもったAPI2という遺伝子とくっついて、腫瘍にしかないAPI2-MALT1融合遺伝子を作ることもあきらかにしました。(図3)  しかし、この融合遺伝子の機能はほとんどわかっていませんでした。私たちは、プロテオミクスと呼ばれる最新技術を利用して、このAPI2-MALT1に結合する分子を調べました。その結果、が細胞死に深く関わっていることが知られているTRAF2, Smac HtrA2などと結合することで、細胞が死ににくくなっていることを証明しました。さらに最近が巧妙なシステムで自分自身の量を増やすことも明らかにしました。このようにが細胞を癌化させる方法の一端が明らかになり、MALTリンパ腫を初めとする悪性リンパ腫の新たな診断、治療法の開発が期待できます。   び慢性リンパ腫とBCL6遺伝子異常  B細胞リンパ腫のなかでは、約半数を占めるびまん性大細胞型リンパ腫には、BCL6遺伝子が異常をきたしています。その異常を引き起こす遺伝子の一つにリンパ球をつくるときに大切な働きをするイカロスという遺伝子も関係していることを見つけました。このリンパ腫の原因であるBCL6遺伝子が活性化していることはわかっていますが、その結果、なぜ、がんになるのかもまったくわかっていません。この理由をあきらかにするために、ヒトゲノム計画の成果の一つである新しい研究方法、cDNAマイクロアレイ法を用いた解析 をはじめています。BCL6遺伝子が活性化したときとそうでないときを比べて、どのような遺伝子が変化しているかをしらべ、がんの原因を探ろうとするものです。この2つの状態を比べて、変化する遺伝子を丁寧に調べていけばがんに関係する直接の原因遺伝子をあきらかにすることができるかも知れません。下の図4に見られるように、色の変化を比べることで変化した遺伝子がわかります。どのような遺伝子ががん化に関係するのか、悪性度に関係するのかなど、激しい勢いで進む科学の進歩をうまく取り入れながら成果をだして行きたいと努力を続けています。  型小児白血病の発症機構解析 小児のリンパ性白血病で最も多い遺伝子異常は、融合遺伝子です。この融合遺伝子は、12番染色体と21番染色体の間の相互転座により形成されます。私 たちは、マウスの血液細胞にTEL-AML1融合遺伝子を導入することにより、が血液細胞にどのような異常をもたらすのか研究しています。さらに、TEL-以外にも遺伝子に異常がないか、アレイCGH法を用いて検索しています。このような研究を通して白血病のモデル動物を作成することで、白血病がどのようなメカニズムで発生するのかを知ることができ、治療法や予防法の開発にもつなげていくことができます。  図6:マウスの血液細胞に、レトロウイルス法でを発現させた。緑色蛍光たんぱく質(GFP)を目印として用いた。緑色に光る細胞(図左)のみがTEL-を発現している(図右)ことがわかる。  2.染色体転座以外の遺伝子異常を調べる新たな検査法の研究 染色体転座は、悪性リンパ腫の診断にとって、とても大切な意味を持っていますが、悪性リンパ腫は染色体転座というひとつの遺伝子異常だけでは起こりません。染色体転座が詳しく研究されて明らかになったことは、染色体転座以外の遺伝子異常も重要な役割を果しているということです。これまでは、なかなか研究をすることが難しかったのですが、ヒトゲノム計画の完成により、がんのゲノム異常(遺伝子異常)を調べることができるようになりま した。ヒトゲノム計画の情報を元に、私たちの研究室では、がんに存在する遺伝子異常を調べる方法として、(アレイCGH)法を確立しました(図7)。この方法はゲノム異常をより詳細に調べることができます。  図7.実際の 右上にの拡大図を示しています。a)はがん細胞由来のDNAを緑で標識しているので、各点が緑色に光って見えます。一方、b)は正常細胞由来のDNAを赤で標識しているので、各点が赤に光って見えます。これらは同じところに反応しているので、実際の反応は、両者がひとつに重ね合わせられた状態です(下図)。1つのスポット(丸い点)に着目すると、がん細胞由来のDNA は、点が緑に光っておらず、正常細胞由来のDNAでは赤く光っているスポットは、この2つを合成した下図では点は赤く光っていますので、これはがん細胞でDNAが欠失している(正常なDNAが失われている)ことを意味します。また、同じように下の合成図で緑が濃くなっているところは、がん細胞でDNAが増幅している(一部のDNAが異常に増えている)ことを意味します。 この研究は、がんの遺伝子異常を調べるという基礎的な研究だけにとどまらず、実際の診断や治療法の選択に重要な意味を持つことが、徐々に明らかになりつつあります。これらの遺伝子異常は、がんの治療のための標的とし ても大きな意味を持つことが予想されます。これからの5年以内には、さらにがんの遺伝子異常の解明が進み、臨床的な実用化を図ることを目標としています。がんセンター研究所研修生を経て研究員として腫瘍免疫学を6年間学んだ。がんの発症機構を明らかにしなければ、根本的な解決につながらないと考え、米国がん研究所客員研究員およびワシンントン大学ハワードヒューズ医学研究所研究員として3
年間、血液のがんを対象として分子生物学的研究を行い、がんセンターに再就職。血液のがんは、研究成果が直接、診断治療につながっていくので、大切な研究領域であると確信している。(医学博士)  都築 忍:室長血液内科医として、第一赤十字病院、病院、付属病院に勤務した後、英国へ留学。2001年よりがんセンターに勤務。マウスモ

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デルを用いて白血病化機構を解析中。リンパ腫の病態解析にも力を入れていきたいと考えています。  主任研究員

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5年間の臨床経験をした後がんセンターに研修生として着任。研修生時代は悪性リンパ腫の染色体転座から作られる異常蛋白の機能解析を中心に研究し、20064月からは研究員としてがんセンターに勤務となった。記憶力の減退と日々戦いながら

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も、造血器腫瘍、主にリンパ腫の病態解明に力を注ぐ決意を固めている。  リサーチレジデント
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血液内科医として勤務した後2006年よりがんセンターに臨床研究医として着任。2007年より遺伝子医療研究部リサーチレジデントに着任。現在MALTリンパ腫のゲノムプロファイルについて研究をしています。     
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研究内容の紹介1. 造血器腫瘍の血清学的、分子生物学的解析
胃がんステージ3

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造血器腫瘍の血清学的、分子生物学的解析血液細胞は造血幹細胞と呼ばれる細胞からいろいろな段階を経て、最終的に酸素を運ぶ赤血球やウイルスをやっつけるリンパ球、出血した血液を固める血小板などの血液細胞に分化します。(図1) これらの分化の途中で、分化、増殖を制御する遺伝子に異常をきた

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すと白血病やリンパ腫などの造血器腫瘍になります。造血器腫瘍でよくみられる遺伝子異常は染色体の一部が他の染色体に間違って移動してしまう「染色体転座」です。遺伝子医療研究部ではこのような染色体転座に伴う遺伝子異常を見つけています。さらに、単クローン抗体を作って造血器腫瘍の診断に役

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立てると共に、実際の治療に応用するためにこの遺伝子の機能を抑える研究を行っています。また、腫瘍細胞内での蛋白質間の相互作用の異常についても解析をすすめています。


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